非酒精性脂肪性肝病（NAFLD，俗称“脂肪肝”）是全球最常见的慢性肝病，影响全球四分之一以上成年人口。此外，一项荟萃分析显示，中国成人中NAFLD总患病率达29.9%。NAFLD起病隐匿，几十年后、甚至晚期阶段才诊断出NAFLD的患者并不少见。而随着疾病进展，NAFLD会导致许多肝脏相关疾病及死亡，还与多种肝外并发症（包括2型糖尿病、心血管疾病、慢性肾病和某些类型的肝外恶性肿瘤）相关。
了解NAFLD进展过程中的不良结局发展情况，对于临床识别和治疗NAFLD具有重要参考价值。本文我们基于《柳叶刀》（The Lancet）和《新英格兰医学杂志》（NEJM）等权威期刊发文，对相关内容进行了梳理。
一、NAFLD病情恶化有多快？
NAFLD包括一系列疾病过程，最初为非酒精性单纯性肝脂肪变（NAFL），若不及时治疗，肝脏中脂肪的堆积会导致炎症，发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），逐渐引起肝纤维化，最终可能进展为肝硬化甚至肝细胞癌。
现实环境中，大多数NAFLD患者可能处于单纯性脂肪肝阶段。而纤维化是慢性肝病向肝硬化进展的关键步骤，在NAFL或NASH阶段都可能发生纤维化，但在NASH患者中纤维化进展的速度更快。对配对肝活检样本研究的Meta分析表明，在NASH患者中，平均7.1年纤维化分期会加重一个级别（从0期[无纤维化]逐渐发展至4期[肝硬化]）；而对于NAFL患者，纤维化分期每加重一个级别平均需要14.3年。
肝硬化又分为代偿期和失代偿期。从代偿期肝硬化发展为失代偿期疾病（例如出现腹水、肝性脑病或胃食管静脉曲张破裂出血），并伴有门脉高压或肝功能衰竭，这一进展过程的年发生率约为3%~4%。
不同患者的疾病进展速度和临床结局各不相同，这可能是由于驱动疾病发展的因素不同。
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如合并疾病会加速病情进展。发表于《柳叶刀》的一项研究指出，2型糖尿病与晚期纤维化、肝硬化相关并发症和肝病死亡风险增加2倍以上相关。肥胖（体重指数[BMI]＞30 kg/m2），血脂异常（高密度脂蛋白胆固醇[HDL-C]偏低、甘油三酯偏高）和高血压，也与严重肝病的风险增加相关，不过其影响程度小于2型糖尿病。此外，胰岛素抵抗、垂体机能减退也是相关的危险因素。
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年龄因素：60岁以上NAFLD患者比年轻患者患晚期纤维化的风险更高。
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从生活习惯来看，摄入果糖、胆固醇、酒精也会促进疾病进展，运动和咖啡则有保护作用。
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此外，一些基因也会影响疾病进展，PNPLA30基因与NAFLD严重程度、肝细胞癌的发展以及死亡率相关。
二、NAFLD进展过程中的关键预后指标——3期和4期纤维化
在NAFLD进展过程中，尤其要关注晚期纤维化（3期~4期），这些阶段会是肝脏相关结局恶化和总死亡率升高的关键预后指标。一项包含4428例NAFLD患者的荟萃分析显示，4期纤维化（肝硬化）患者的全因死亡率是无纤维化患者的3.42倍，肝脏相关死亡率是前者11.13倍。
此外，4期纤维化（肝硬化）是肝细胞癌发展的最强危险因素。NASH肝硬化患者每年肝细胞癌发病率为10.6例/1000人-年。而在没有肝硬化的情况下，肝细胞癌的总体风险非常低，发生率为0.08例/1000人-年。
三、NAFLD与多种肝外并发症相关，主要死因为心血管疾病
发表于《柳叶刀-胃肠病学和肝病学》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）的一篇综述显示，NAFLD与包括2型糖尿病、心血管疾病、慢性肾病和某些类型的肝外恶性肿瘤等相关。其中，NAFLD患者的主要死亡原因为心血管疾病，其次为肝外恶性肿瘤（如结直肠癌等）。
1) 心血管疾病：
包含16项观察性研究、纳入约3.4万人（其中36%患有NAFLD）、平均随访近7年的一项荟萃分析表明，相较于非NAFLD人群，NAFLD患者心血管疾病（包括致死和非致死性）风险升高64%，而且NAFLD病情越严重，心血管事件发生率越高。
此外，NAFLD和心血管疾病共有一些心脏代谢危险因素，这些因素可能会导致死亡。比如，NAFLD与某些代谢疾病（尤其是2型糖尿病和高血压）之间存在双向关联。
2) 2型糖尿病：
包含33项研究、覆盖超过50万个体（其中30.8%患有NAFLD）、平均随访近5年的一项荟萃分析表明，NAFLD患者得2型糖尿病的风险是非NAFLD人群的2.19倍；在肝纤维化严重程度增加的NAFLD患者中，这种风险更高，达到3.42倍。
此外，NEJM发表的一项长达10年的成人NAFLD预后研究显示，肝纤维化严重程度增加的NAFLD患者，其2型糖尿病发病风险更高。相比F0~F2期纤维化患者，F4期纤维化患者的2型糖尿病发病率更高（4.45例/100人-年 vs. 7.53例/100人-年）。
3) 慢性肾病：
覆盖不同国家超过120万人的大型荟萃分析表明，在中位随访9.7年间，NAFLD患者的慢性肾病（≥3期，定义为估算肾小球滤过率[eGFR]<60mL/min/1.73m²）风险是非NAFLD人群的1.43倍，在晚期纤维化NAFLD患者中，这种长期风险更是高达2.90倍。
4) 结直肠肿瘤等风险：
对约9.1万接受结肠镜筛查的无症状成人（主要是亚裔）的数据荟萃分析发现，NAFLD患者结直肠腺瘤患病风险增加28%~61%，结直肠癌患病风险增加56%~204%，结直肠腺瘤或结直肠癌新发风险分别增加42%和208%。
疾病干预：健康生活方式和减重至关重要
NASH是NAFLD的更晚期形式，但目前尚无针对NASH的获批疗法。对于NASH的管理，应采取整体原则，力求将心血管疾病风险降到最低，并减少脂肪变性和全身性炎症的危险因素。NAFLD和纤维化可随着体重减轻而逆转，因此在控制基础代谢疾病的同时，健康生活方式和减重对于NAFLD的预防和治疗非常重要。
生活方式调整是治疗基石，患者应定期进行锻炼、保持健康饮食，避免过量饮酒，并建议减肥。体重减轻超过5%~7%，可以减少肝脏脂肪含量、减轻脂肪性肝炎；体重减轻超过10%时，大部分人甚至都可以减少纤维化，无论采用何种减肥方法。而且，体重减轻还可改善NAFLD及其所有相关的心脏代谢合并疾病，从而有助于预防心血管和恶性肿瘤的风险。
